El campeón del mundo comenzó su carrera como profesional en Racing, en la victoria de la "Acade" sobre River en el Torneo de Verano de 2013. En el club de Avellaneda ya adoptó el dorsal número "10". Inmediatamente un grande España poso lo ojos sobre el "Pollo", apodo que le pusieron los hinchas de Racing, y de esta manera en 2014 llegó al Valencia.
En 2016 volvió a pisar el césped del Cilindro, tras un buen comienzo con el paso de las semanas cada vez fue contando menos para el técnico Facundo Sava y finalmente participó únicamente en 15 encuentros (11 en liga y 3 de Copa Libertadores).
En la liga Calcio tomó el mando de los "Bianconeri", aqui logramos ver al De Paul más lujoso, goleador, asisitidor y cotizado. En tierras italianas de mostró como un centrocampista versátil, capaz de desenvolverse con soltura tanto en la banda derecha como en posiciones interiores.
En 5 años en los "Bianconeri" disputó 177 partidos, participo de 68 goles con 33 anotados directamente por el. Su buen rendimiento llamó inmediatamente al Atlético de Madrid y la Selección Nacional. De Paul recibió su primera convocatoria a la selección argentina para la doble fecha FIFA de octubre de 2018, en el marco de una renovación del plantel encabezada por el entrenador (entonces interino), Lionel Scaloni. Allí realizó su debut vistiendo la casaca albiceleste en lo que fue la victoria por 4-0 ante Irak.
Desde que llegó al combinado argentino nunca salió, luego de su primera convocatoria el "Motorcito" se asentó entre los titulares y logró la Copa América 2021. Siendo esta su primer consagración como profesional, donde hico tan buen trabajo que fue incluido en el XI ideal de la competencia.
Tras proclamarse campeón de América llegó a los "Colchoneros" del "Cholo" Simeone. De Paul tomó la decisión de irse de Udinese para pasar a un equipo más grande del fútbol europeo. Aunque el argentino era seguido por clubes de la talla del PSG, Liverpool e Inter, entre otros.
De esta manera en 2021 llegó Atlético de Madrid, donde desembarcó como centrocampista consolidado y cotizado, mediante un traspaso de 38 millones de euros, después de cinco años brillantes con el Udinese en la Serie A.
Aunque si bien no cumplió del todo en Madrid, sin dudas en la selección Argentina podemos ver su importancia y vitalidad en el mediocampo Albiceleste. En el Mundial de Qatar 2022, se convirtió poco a poco en uno de los símbolos de la albiceleste y en mano derecha de Lionel Messi, a tal punto que, a pesar de haber sido uno de los jugadores con menos desempeño de Argentina en los dos primeros partidos del Mundial, Scaloni lo sostuvo entre los titulares, como no hizo con otros como Leandro Paredes, Cristian Romero, Lautaro Martínez, entre otros.
